主管藥師相關專業知識章節考點：藥物製劑穩定性

藥物製劑的穩定性就是指藥物在體外的穩定性。應屆畢業生考試網小編為大家編輯整理了主管藥師相關專業知識章節考點：藥物製劑穩定性，歡迎大家閱讀。

　藥物製劑穩定性(重點)

　　一 概述

1.研究藥物製劑穩定性的意義(瞭解)

藥物製劑的穩定性就是指藥物在體外的穩定性。藥物製劑的穩定性問題實質上是藥物製劑在製備和儲存期間是否發生質量變化的問題，所研究的重點是考察藥物製劑在製備和儲存期間可能發生的物理化學變化和影響因素以及增加藥物製劑穩定性的各種措施、預測藥物製劑有效期的方法等。研究藥物製劑穩定性對保證製劑質量以及安全有效具有重要意義。

2.研究藥物製劑穩定性的任務(瞭解)

藥物製劑穩定性一般包括化學、物理和生物學三個方面，主要包括化學、物理穩定性兩個方面。化學穩定性是指藥物由於水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量(或效價)、色澤產生變化。物理穩定性主要指藥物製劑發生物理變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑分層、破裂，膠體制劑老化，片劑崩解度、溶出度改變等。藥物發生降解反應，主要是由藥物結構決定的，同時也受外界條件的影響。生物學穩定性一般指藥物製劑由於受微生物的汙染，而使產品變質、。

研究藥物製劑穩定性的任務是提高產品的內在質量。所有在進行新藥的研究與開發過程中必須考察環境因素、處方因素對藥物穩定性的影響。

3.藥物製劑穩定性的化學動力學基礎 (掌握)

用化學動力學的方法可以測定藥物分解的速度，預測藥物的有效期和了解影響反應的因素，從而可採取有效措施，防止或減緩藥物的分解，製備安全有效，穩定性好的製劑。

研究藥物的降解速度，首先要解決的問題是濃度對反應速度的影響。反應級數是用來闡明反應物濃度與反應速度之間的關係。

反應級數:

研究藥物的降解速度-dC/dt=kCn

式中，k：反應速度常數;C：反應物的濃度;n：反應級數，n=0為零級反應;n=1為一級反應;n=2為二級反應，以此類推。

反應級數闡明反應物濃度對反應速度影響的大小。對於大多數藥物，即使它們的反 應過程或機理十分複雜，但可以用零級、一級、偽一級、二級反應等來處理。

零級反應

速率方程：-dC/dt=k0 積分得C=C0-K0t

零級反應速度與反應物濃度無關，而受其他因素的影響，如反應物的溶解度，或某些光化反應中光的照度等。

(2)一級反應

速率方程：-dC/dt=kC 積分得：lgC=-kt/2.303+lgC0

半衰期(t1/2): 是藥物分解一半所需時間。恆溫時，一級反應的半衰期與反應物濃度無關。t1/2=0.693/k

有效期(t0.9):藥物降解10%所需的時間。恆溫時，t0.9=0.1054/ k

例：預測發生一級反應的藥物，其半衰期

A與初始濃度C0無關

B與t時反應物濃度有關

C與反應常數k無關

D與初始濃度C0有關

E與反應時間有關

標準答案：A

例：某藥物以一級反應速度分解，其分解速度常數K=2﹡10-3(天-)，那麼此藥物的`有效期是

A 10天 B27天 C40天 D53天 E60天

答案：D

4.溫度對反應速率的影響與藥物穩定性預測

(1)阿侖尼烏斯方程

k=Ae-E/RT lg(k2/k1)=(-E)[(1/T2-1/T1)/(2.303R)

(2)藥物穩定性的預測

可用於製劑有效期的預測

　二、製劑中藥物化學降解途徑(掌握)

藥物化學降解途徑：

藥物降解的二個主要途徑：水解、氧化

異構化

聚合 藥物降解的其他反應途徑

脫羧

1.水解： (1) 酯類藥物的水解：含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義

酸鹼的催化下，水解反應加速。特別在鹼性溶液中，由於酯分子中氧的負電性比碳大，故醯基被極化，親核性試劑OH-易於進攻醯基上的碳原子，而使醯—氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應，使反應進行完全。

鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產物無明顯的麻醉作用。

屬於這類藥物的還有鹽酸丁卡因、鹽酸、乙醯水楊酸、普魯本辛、氫溴酸後馬託品等。

酯類水解，往往使溶液的PH下降，有些酯類藥物滅菌後PH下降，即提示有水解可能。

內酯與酯一樣，在鹼性條件下易水解開環。硝酸毛果芸香鹼、華法林鈉均有內酯結構，可以產生水解。

(2)醯胺類藥物的水解：醯胺類藥物水解以後生成酸與胺。屬這類的藥物有氯黴素、青黴素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙醯氨基酚(撲熱息痛)等也屬於此類藥物。

氯黴素比青黴素類抗生素穩定，但其水溶液仍很易分解，在PH7以下，主要是醯胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。在PH2～7範圍內，PH對水解速度影響不大。在PH6最穩定，在PH2以下8以上水解作用加速。

β-內醯胺環類藥物如青黴素類和頭孢菌素類藥物，其β-內醯胺環很不穩定，在H+或OH-影響下，很易裂環失效。氨苄西林在水溶液中最穩定的PH為5.8。本品只宜製成固體劑型(注射用無菌粉末)。乳酸鈉注射液對本品水解具有顯著的催化作用，二者不能配合。頭孢唑啉鈉(頭孢菌素V)在酸與鹼中都易水解失效，水溶液PH4~7較穩定，在PH4.6的緩衝溶液中t0.9約為90小時。慶大黴素、維生素C注射液對本品穩定性無顯著影響，故頭孢唑啉鈉可與這些藥物配合使用。

巴比妥類藥物也是醯胺類藥物，在鹼性溶液中容易水解。

(3)其它如阿糖胞苷、安定、碘苷等藥物，也主要是水解作用。

2氧化： 包括自氧化反應和化學氧化反應，以自氧化反應為主。藥物的氧化作用與化學結構有關，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化後，不僅效價損失，而且可能產生顏色或沉澱。

(1)酚類藥物：這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、、水楊酸鈉等都易發生氧化。左旋多巴氧化後形成有色物質，最後產物為黑色素;腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最後變成棕紅色聚合物或黑色素。

(2)烯醇類：維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為複雜。

(3)其他類藥物：如：芳胺類如磺胺嘧啶鈉;吡唑酮類如氨基比林、安乃近;噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為複雜，常生成有色物質。含有碳碳雙鍵的藥物如維生素A或維生素D的氧化，是典型的遊離基鏈式反應。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產品質量。

例：

A氯黴素 B C維生素C D腎上腺素 E氨苄青黴素

1.分子中具有烯醇基，可發生氧化反應的是

標準答案：C

2.既易氧化，又易發生異構化的是

標準答案：D

3.分子中具β-內醯胺環，又可發生聚合反應的是

標準答案：E

2以下或PH8以上時水解加速的是

標準答案：A

例：酚類藥物的降解的主要途徑是

A、水解 B、光學異構化 C、氧化 D、聚合 E、脫羧

答案C

　三、影響藥物製劑降解的因素與穩定方法

(一) 影響藥物製劑降解的處方因素與穩定方法(熟練掌握)

藥物製劑的組成相當複雜，除主藥外，還有大量的輔料。這些輔料對製劑中藥物穩定性有直接影響。

(1)PH值的影響：藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用稱為專屬酸鹼催化或特殊酸鹼催化，這時藥物的水解速度主要由PH決定。一般藥物的氧化，也受藥液PH的影響。在藥物的氧化還原反應中，同樣受H+或OH-的催化，因為氧化還原反應的難易程度取決於氧化還原電勢。根據Nernst方程，PH較低時，氧化還原電勢升高，還原型不易變成氧化型，所以還原型藥物在PH較低時比較穩定。在PH升高時，許多藥物較易氧化。在PH4以下較為穩定，在PH5.5～7.0之間氧化速度迅速增加。

(2)廣義酸鹼催化的影響 ：按照Bronsted-Lowry酸鹼理論，給出質子的物質叫廣義的酸，接受質子的物質叫廣義的鹼。有些藥物也可被廣義的酸鹼催化水解，這種催化作用叫廣義的酸鹼催化或一般酸鹼催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩衝劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸椽酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸鹼。

(3)溶劑的影響：對於水解的藥物，有時採用非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等使其穩定。

(4)離子強度的影響：在製劑處方中，往往加入電解質調節等滲，或加入鹽防止氧化，加入緩衝劑調節PH。因而存在離子強度對降解速度的影響。相同電荷離子之間的反應，加入鹽(離子強度增大)會使降解反應速度增大。如果藥物是中性分子，離子強度增大對降解反應速度沒有影響。

(5)表面活性劑的影響：一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩定性提高，但有時會加快藥物的降解

(6)處方中輔料的影響：硬脂酸鎂會加快乙醯水楊酸的水解，所以只能用滑石粉或硬脂酸作乙醯水楊酸片劑的潤滑劑。

(二)環境因素及解決方法(熟練掌握)

(1)溫度的影響：一般來說，溫度升高，反應速度加快。根據Van’t Hoof規則，溫度每升高10℃，反應速度約增加2～4倍。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物製品，要根據藥物性質，設計合適的劑型，生產中採取特殊的工藝，如冷凍乾燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存，以保證產品質量。

(2)光線的影響：有些藥物分子受輻射光線作用使分子活化而產生分解，此種反應叫光化降解。這種易被光降解的物質叫光敏感物質。光敏感的藥物有硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的鬆、強的鬆、葉酸、維生素A、維生素B、輔酶Q10、硝苯吡啶等。這類藥物製劑應採用棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙，避光貯存。

(3)空氣(氧)的影響：大氣中的氧是引起藥物製劑氧化的重要因素。

大氣中的氧進入製劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度，100℃水中幾乎沒有氧。②在藥物容器空間的空氣中也存在一定量的氧。在生產上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體。

在製劑中只要有少量氧存在，就能引起藥物的氧化降解反應，因此還必須加入抗氧劑。常用的水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉常用於偏酸性藥液，亞硫酸鈉適用於偏鹼性，硫代硫酸鈉適用於鹼性;常用的油溶性抗氧劑：叔丁基對羥基茴香醚、生育酚等。

(4) 金屬離子的影響：微量金屬離子對自氧化反應有顯著的催化作用。如：銅離子對維生素C的氧化。要避免金屬離子的影響，應選用純度較高的原輔料，操作過程中避免使用金屬器具，同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸等附加劑。

(5)溼度和水分的影響：溼度與水分對固體藥物製劑的穩定性的影響特別重要。水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以後，在表面形成一層液膜，分解反應就在液膜中進行。微量的水均能加速乙醯水楊酸、青黴素G鈉鹽、氨苄西林鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。

(6)包裝材料的影響：藥物貯藏於室溫環境中，主要受熱、光、水汽及空氣(氧)的影響。包裝設計就是要排除這些因素的干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物製劑的相互作用。包裝材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。

例：影響藥物製劑穩定性的處方因素有

值的影響 B.加入抗氧劑 C.溶劑的極性 D.充人惰性氣體 E.包裝材料

答案：ABC

例：焦亞硫酸鈉(或亞硫酸氫鈉)常用於

A、弱酸性藥液 B、偏鹼性藥液 C、鹼性藥液 D、油溶性藥液 E、非水性藥液

答案A

例：關於藥物穩定性的酸鹼催化敘述錯誤的是

A、 許多酯類、醯胺類藥物常受H+或OH—催化水解，這種催化作用也叫廣義酸鹼催化

B、 在pH很低時，主要是酸催化

C、 pH較高時，主要由OH—催化

D、 在pH—速度曲線圖最低點所對應的橫座標，即為最穩定pH

E、 一般藥物的氧化作用也受H+或OH—的催化

答案A

(三)藥物製劑穩定化的其它方法：

改進藥物劑型或生產工藝：

1)製成固體劑型：凡在水溶液中證明是不穩定的藥物，一般可製成固體制劑。

2)製成微囊或包合物：某些藥物製成微囊可增加藥物的穩定性。

3)採用直接壓片或包衣工藝：一些對溼熱不穩定的藥物，可以採用直接壓片或幹法制粒。

製成難溶性鹽：將容易水解的藥物製成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩定性。水溶性越低，穩定性越好。

　四、固體藥物製劑穩定性

(一)固體藥物製劑穩定性的特點：

I固體藥物與固體劑型穩定性的一般特點

降解反應型別多樣，表現為既有物理變化也有化學變化

固體藥物降解速度一般較慢

一些易氧化的藥物，氧化作用往往限於固體表面，而將內部分子保護起來，以致表裡變化不一

系統的不均勻性，使試驗結果難以重現。

II藥物晶型與穩定性的關係：不同晶型的藥物，其理化性質如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學和電學性質也不同，所以穩定性出現差異。

III固體藥物之間的相互作用：可能導致組分的分解。如複方乙醯水楊酸片劑，乙醯水楊酸與對乙醯氨基酚之間有乙醯轉移反應。

IV固體藥物分解中的平衡現象

溫度與分解速度之間的關係用Van’t Hoff方程來處理：lnK=-△H/RT+α

以平衡常數的對數對1/T作圖，得一直線。將直線外推到室溫可求出室溫時的平衡常數，能估計藥物在室溫時的分解限度。

(二)固體藥劑的吸溼

CRH定義

CRH與藥物吸溼性的關係：

Elder假說

　四.藥物穩定性試驗方法

穩定性試驗的基本要求。

(一) 影響因素試驗：原料藥及製劑處方研究需進行，供試品可用一批未包裝樣品。

高溫試驗 60℃放置10天，於第五、十天檢測

高溼度試驗 25℃分別於相對溼度(75±5)%及(90±5)%放置10天，於第五、十天檢測

強光照射試驗 於照度(4500±500)lx放置10天，於第五、十天檢測

(二) 加速試驗 原料藥和製劑需進行此項試驗。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度(40±2)℃，相對溼度(75±5)%的條件下放置6個月。每一個月取樣一次，3個月資料可用於新藥申報臨床試驗，6個月資料可用於新藥申報生產。

(三) 長期試驗 為制定藥物有效期提供依據，原料藥和製劑需進行此項試驗。供試品3批，按市售包裝，在溫度(25±5)℃，相對溼度(60±10)%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，6個月資料可用於新藥申報臨床研究，12個月資料可用於新藥申報生產

(四) 經典恆溫法 理論依據是Arrhenius公式 有效期t0.9藥物降解10%所需的時間。

(五) 藥品有效期以及儲藏條件