第二十一章 血脂調節藥及抗動脈粥樣硬化藥
分四類:
1.羥甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑
2.苯氧乙酸
3.煙酸
4.其他
一、羥甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑類
作用機制:抑制HMG-CoA還原酶(合成膽固醇的限速酶)
微生物發酵得到他汀類
1.洛伐他汀
結構特徵:多氫萘和內酯
①有8個手性中心,(+)體
②吡喃環氧化生成吡喃二酮
③水溶液酸鹼催化下,內酯環水解,生成羥基酸,是體內產生作用的形式
④結構改造得到辛伐他汀
2.辛伐他汀
結構特徵同洛伐他汀:
多氫萘和內酯,側鏈羧基多一個甲基
內酯開環產生活性
3.氟伐他汀
有與洛伐他汀內酯開環相似的二羥基酸碳鏈
4.阿託伐他汀
化學名:7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基 -4-(苯胺基羰基-5-(2-丙基)-1-吡咯基]-3,5- 二羥基–庚酸
全合成的兩個他汀(氟伐)與含多氫萘的相比,藥代動力學不同,食物無影響,無須減少劑量
二、苯氧乙酸類
1.氯貝丁酯
化學名:2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸乙酯
① 副作用:消化道反應、轉氨酶升高
② 目前應用急劇減少,是提供了有關發展苯氧乙酸類降脂藥的先導化合物
2.非諾貝特
化學名:2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]丙酸異丙酯
① 與氯貝丁酯結構的區別
② 體內代謝生成非諾貝特酸起作用
3.吉非貝齊
特點:① 非滷代的`苯氧戊酸衍生物(說明對位取代及氯不是必需的)
② 顯著降低甘油三酯和總膽固醇
苯氧乙酸類的構效關係:
1.基本結構為芳基和脂肪酸兩部分
2.羧基及可以水解成羧基的部分是必要結構(與酶相互作用)
3.芳基保證了藥物的親脂性
4.增加苄基和苯甲醯基,活性增強(非諾貝特)